ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PRIONES. (II)
Torres, JM; Brun, A; Castilla, J. y Sánchez-Vizcaíno, JM.
Encefalopatía espongiforme de ovejas y cabras (scrapie).
A continuación se describen algunas de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs) en animales.
Encefalopatía espongiforme de ovejas y cabras (scrapie)
El scrapie afecta a las ovejas y a las cabras. Esta enfermedad se conoce en Gran Bretaña y en otros países de Europa occidental desde hace más de 250 años y posteriormente se ha descrito prácticamente en todo el mundo.
Los signos clínicos del scrapie varían ampliamente en cada animal afectado, posiblemente dependiendo de diferencias en la región cerebral afectada, y tiene un desarrollo muy lento. Los signos clínicos más tempranos incluyen cambios en el comportamiento y en el temperamento de los animales afectados. A estos cambios se sigue la tendencia del animal a rascar y frotar su cuerpo contra objetos fijos, aparentemente con el objetivo de aliviar el picor. Otros signos son la pérdida de coordinación (ataxia cerebelar), exagerada ingesta de líquido (polidipsia), pérdida de peso (a pesar de la retención del apetito), mordeduras en las patas y anomalías en el movimiento frecuentemente acompañadas de temblores y convulsiones.
El análisis histopatológico de los cerebros de los animales con scrapie muestra astrogliosis, vacuolización intracelular y pérdida neuronal
Histopatología de cerebro ovino infectado con Scrapie. La imagen original proviene de: http://cahpwww.nbc.upenn.edu/bse/scrapie2.jpg
No parece existir una relación entre la cantidad de astrogliosis observada y la gravedad de las lesiones vacuolares por lo que ambos cambios parecen representar respuestas primarias independientes. Se han descrito también alteraciones en páncreas.
Encefalopatía espongiforme bovina (BSE).
En abril de 1985 se observó por vez primera en una granja del sur de Inglaterra, una vaca frisona adulta con un síndrome neurológico, que fue descrito como “hipersensibilidad crónica con síndrome de descoordinación”. En este animal se describió un cambio de carácter acompañado de comportamientos agresivos. Siete meses después, y hasta febrero del año 86, en el mismo rebaño se dieron nueve casos más con el mismo rango de síntomas clínicos. En noviembre de ese mismo año, el análisis histopatológico del cerebro de estos animales mostró una gran similitud existente con los cerebros de animales infectados de scrapie.
Histopatología de cerebro bovino infectado con BSE. La imagen original proviene de: http://cahpwww.nbc.upenn.edu/bse/235.jpg
Desde entonces un tipo similar de encefalopatía espongiforme se diagnosticó en varias vacas más e incluso en un antílope africano (Nyala). Hasta el momento presente se han contabilizado mas de 175.000 casos de BSE en Gran Bretaña y en otros países. La importancia de la BSE, aparte de las consecuencias económicas para la industria derivada de la explotación de ganado vacuno, aumentó al considerarse el riesgo potencial que constituía para el hombre. Este riesgo se vio confirmado en 1995 cuando dos adolescentes murieron en Inglaterra con síntomas de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (acrónimo inglés, CJD). Desde entonces, 81 personas han muerto de lo que se conoce actualmente como la variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (vCJD) cuyo agente transmisible parece ser indistinguible del de la BSE.
Los signos clínicos de la BSE aparecen típicamente entre los 4 y 5 años de edad como una aprehensión progresiva, hiperestesia y descoordinación del paso con una duración de 1 a 6 meses antes de la muerte. La patología de la BSE es muy parecida a la del scrapie de la oveja; los cambios más notorios consisten en astrogliosis, vacuolización intracelular, pérdida de neuronas y formación de placas amiloides ocasionales. La ausencia de variación observada en los patrones de vacuolización del tejido encefálico en el ganado afectado, tanto procedente de casos naturales como de infecciones experimentales, sugiere la posibilidad de que una única cepa de prión pudiera ser la causante de la epidemia de BSE, a diferencia de lo que ocurre en ovejas infectadas con scrapie, donde se han podido definir numerosas cepas de priones.
Encefalopatía transmisible del visón (TME).
La encefalopatía transmisible del visón es una enfermedad rara que afecta al sistema nervioso central de visones criados en granjas. Se detectó inicialmente en los Estados Unidos en 1947. En este país no se volvieron a producir nuevos brotes de TME hasta principios del año 1960. Desde entonces se han descrito nuevos casos en Canadá, Europa occidental y en repúblicas de la antigua Unión Soviética.
La TME tiene un periodo de incubación promedio de unos 7 meses antes de la aparición de los síntomas clínicos. Estos síntomas pueden permanecer entre 3 días y 6 semanas. Los signos más tempranos suelen ser bastante sutiles e incluyen un aumento de la suciedad de la madriguera y la dispersión de residuos por toda la jaula. Además los visones pueden pisar a menudo su propia comida o comer con dificultad. Conforme la enfermedad progresa, el animal enfermo se muestra más excitado, y suele arquear su cola sobre la espalda como si fuera una ardilla. Estos animales afectados pueden manifestar una descoordinación severa, dificultades al caminar con espasmos pronunciados de los miembros traseros. Cerca de la muerte, los visones afectados se encuentran adormecidos y no responden a estímulos externos. No se observan cambios visibles en el cuerpo tras una necropsia.
Tanto la infección natural como la experimental se caracterizan por microvacuolización de la materia gris en el cortex cerebelar, cuerpo estriado y cerebro medio.
Enfermedad del desgaste crónico (CWD).
La enfermedad del desgaste crónico es una encefalopatía espongiforme transmisible que afecta a ungulados domésticos y salvajes. Los primeros signos diagnosticados datan de 1967 y se encontraron en un ciervo mula en cautividad (Odocoileus hemionus) de Fort Collins, Colorado. La enfermedad se caracterizó como una pérdida de peso crónica que llevaba a la muerte. Prácticamente todos los casos aparecidos hasta la actualidad han sido en Norteamérica, fundamentalmente en Colorado y Wyoming. Las especies afectadas son: gran kudu (Tragalaphus strepsiceros), oryx Arábigo (Odocoileus leucoryx) , ciervo de pelo blanco (Odocoileus virginianus), ciervo de pelo negro (Odocoileus hemionus columbianus) y alce (Cervus elaphus). No se ha demostrado por el momento transmisión entre la CWD y otras enfermedades espongiformes en animales o en el hombre. Se considera una enfermedad rara aunque los casos diagnosticados por año van en aumento.
Los signos clínicos mas consistentes son: pérdida de peso progresiva, apatía, depresión, ataxia, emaniación severa, deshidratación, caída de cabeza y orejas, inexpresividad facial, salivación excesiva, afilamiento de los dientes, polidipsia y poliuria. El comportamiento del animal se altera perdiendo miedo a los humanos, disminuyendo la interacción con otros individuos del grupo e incluso caminando de forma repetida y con pauta fija dentro del corral. En alces, los cambios de comportamiento incluyen también hiperexcitabilidad y los animales afectados continúan comiendo cereal aunque pierden el interés por el heno. Normalmente, el animal muere a los 6 meses de aparecer los síntomas.
Los datos obtenidos post mortem muestran un exceso de fluido espumoso mezclado con una gran cantidad de arena y grano en el rumen. También aparece abundante tejido adiposo visceral y subcutáneo y médula ósea amarilla gelatinosa. Habitualmente se encuentran úlceras abomasales y omasales. Microscópicamente se observan lesiones en el cerebro y en la médula espinal con microcavitaciones de la sustancia gris. La degeneración y pérdida neuronal se presenta en ausencia de respuesta inflamatoria. También aparecen importantes lesiones en el bulbo olfatorio, corteza, hipotálamo y núcleos vagales parasimpáticos. La muerte normalmente no es debida directamente a CWD sino a infecciones secundarias que el animal no puede superar. También se incluyen neumonías, abscesos, enteritis, alopecia focal y parasitismo. En animales cautivos, la muerte suele ser debido a la eutanasia. El diagnóstico definitivo se basa en el estudio de la necropsia dado que las lesiones macroscópicas observadas reflejan perfectamente los signos clínicos. Las lesiones del sistema nervioso central observadas microscópicamente recuerdan a otras encefalopatías espongiformes (vacuolización intracelular, placas amiloides, etc.) (ver figuras lesiones de Scrapie y BSE)
Encefalopatía espongiforme felina (FSE).
En 1990 se diagnosticó por primera vez la encefalopatía espongiforme felina en un gato doméstico. Hasta 1994 no se hizo oficial la existencia de una nueva encefalopatía espongiforme que afectaba a felinos. En los años sucesivos se han encontrado 81 casos distribuidos por el Reino Unido (10-15 gatos infectados por millón).
Probablemente la infección fue debida a la contaminación de comida con tejido bovino contaminado. Los casos diagnosticados han descendido desde 1994. También se han descrito casos de encefalopatía espongiforme en puma, ocelote y tigre que consumieron carne cruda bovina en el que se incluyó sistema nervioso central.
En todos los casos encontrados la FSE presenta una patología común caracterizada por tremor muscular generalizado, ataxia y dilatación pupilar. En la mayoría de estos casos los estudios inmunohistoquímicos han mostrado la presencia de PrPSc en el cerebro y en la médula espinal. Sólo en algunos casos aparecieron meningiomas y gliosis con meningoencefalopatía no supurativa como en el caso de un puma en un zoológico del Reino Unido.
¿Cómo se transmiten los priones?
Las enfermedades de priones pueden ser:
adquiridas o infecciosas,
Las primeras evidencias de transmisión de la enfermedad en el hombre datan de los años 50 cuando se describió el kuru, una patología infecciosa neurodegenerativa que se extendió entre los habitantes de una tribu aborigen de Nueva Guinea debido a sus prácticas rituales caníbales.
En todo los casos el elemento determinante de la infección, el prión, es transmisible dado que ha sido posible reproducir experimentalmente en ratones transgénicos la enfermedad utilizando muestras procedentes de pacientes diagnosticados de las patologías comentadas anteriormente.
De igual forma, otras enfermedades neurodegenerativas animales producidas por priones (BSE, scrapie, encefalopatía transmisible del visón (TME), enfermedad debilitante crónica (CWD), etc.) pueden transmitirse entre individuos de la misma especie e incluso al hombre. La posibilidad de transmisión de priones entre distintas especies ha permitido definir el concepto de barrera interespecífica.
Las formas familiares o hereditarias incluyen el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), el insomnio familiar fatal (FFI) así como el 10 % de los casos de Creuztfeld-Jacob (CJD). Las patologías familiares tienen un carácter autosómico dominante ligado a la presencia de mutaciones puntuales o insercionales en el gen que codifica la proteína del prión.
Las formas esporádicas surgen en una población sin una causa aparente, las formas hereditarias están vinculadas a la existencia de mutaciones en la línea germinal en el gen que codifica la proteína del prión y las formas adquiridas ocurren por el contacto accidental con material contaminado. Dentro de la patología infecciosa se pueden destacar las formas iatrogénicas adquiridas descritas en la tabla 2.
Modelos propuestos para la propagación de los priones
Para explicar el mecanismo de propagación de los priones se han propuesto varios modelos.
Modelos para la transformación de PrPC a PrPSc
En el modelo de desnaturalización-renaturalización la cinética de la reacción está controlada por el cambio conformacional, siendo éste una etapa limitante ya que implica la desnaturalización de la PrPC y su posterior renaturalización en PrPSc. Para este modelo:
1) PrPC es el sustrato y PrPSc el producto de reacción.
2) La velocidad de reacción depende de la concentración del sustrato.
3) PrPSc es un efector alostérico que regula la conversión de PrPC en PrPSc.
4) Un análogo de sustrato, una PrPC de otra especie, retrasa la conversión actuando como inhibidor competitivo.
El modelo de polimerización nucleada por condensación no covalente supone que las dos conformaciones se encuentran en equilibrio pero la estabilización de la forma patológica ocurre a través de la formación de un núcleo, siendo éste un proceso muy lento. Una vez formado el núcleo inicial, las adiciones de nuevas moléculas consiguen acelerar el proceso, desplazando el equilibrio hacia la forma patológica de la PrP.
Ambos modelos pueden explicar las tres variantes patológicas de las enfermedades producidas por priones. Las patologías infecciosas serían el resultado de la presencia de una PrPSc exógena, catalizadora de la formación del núcleo; las patologías hereditarias consistirían en una desestabilización de la estructura de la PrPC o bien en una estabilización de la estructura de la PrPSc favoreciendo la aparición del estado patológico. Por último, las enfermedades esporádicas surgirían por mutaciones somáticas en el gen de la PrP que facilitaran la formación de la PrPSc.
¿En qué consiste la barrera interespecífica de los priones?
El conocimiento de las barreras entre especies es de gran importancia, sobre todo para poder valorar los riesgos de transmisión a otras especies que puedan alimentarse de tejidos infectados con priones (scrapie, BSE, etc.).
De forma general, podemos decir que la transmisión de priones entre distintas especies es un proceso estocástico. En el caso de ocurrir, este proceso es muy poco eficaz y sucede con un prolongado tiempo de incubación. La eficiencia de la transformación de la proteína PrPC a PrPSc viene determinada por la identidad de secuencia entre la proteína exógena y la proteína celular, de tal forma que cuando el agente patógeno es de diferente especie y, por tanto, presenta cambios en la secuencia de aminoácidos, los tiempos de incubación hasta la aparición de signos se alargan. Por ejemplo, ratones inoculados con proteína de prión de hámster, desarrollan la enfermedad tras 500 días de incubación, mientras que este tiempo se reduce a 130 días cuando los ratones son inoculados con proteína de prión procedente de ratón. Sin embargo, una vez que el prión atraviesa la barrera de especie y por tanto adquiere la secuencia proteica determinada por el gen del huésped, en sucesivas infecciones los tiempos de incubación en la nueva especie se acortan sensiblemente. Los priones sintetizados de novo reflejan la secuencia del gen de la PrP del huésped (PrP endógena) y no la de las moléculas de la PrPSc del inóculo (PrP exógena).
El gen PrP, aunque tiene una secuencia muy conservada en todas la especies, muestra algunas diferencias de una especie a otra. Las diferencias en la secuencia del gen PrP existentes entre especies podrían ser las responsables de estas barreras entre especies. Para valorar esta hipótesis se construyeron ratones nulos (knock out) que no expresan el gen de la PrP. Estos animales resultaron resistentes a la infección con priones. Sobre estos animales se construyeron ratones transgénicos que expresaban el gen PrP de otras especies (HaPrP de hámster y otros) en lugar de la PrP murina. Los animales transgénicos se inocularon con priones de scrapie en pases sucesivos y cruzados. Los resultados de estos experimentos demostraron que la barrera entre especies desaparece introduciendo un transgén con la secuencia de la PrP de la especie de la que procede el inóculo, existiendo una relación inversamente proporcional entre los niveles de expresión del transgén y el tiempo de incubación.
Estos experimentos permite concluir que el gen PrP es el responsable de la barrera entre especies e influyen en el comportamiento del prión (replicación, tiempo de incubación, síntesis de PrPSc y alteraciones neuropatológicas) y que la susceptibilidad de una especie a la infección con un prión está determinada por la homología entre la secuencia de la PrPSc inoculada y la PrPC del animal inoculado.
Modelos de infección por priones
¿Qué son los priones?- ¿Cómo son los priones?- Propiedades físico-químicas de los priones.- Morfología del prión.- Biología Molecular de los priones.- Estructura de la proteína del prión. -¿Cómo afectan los priones a los animales y al hombre?- Encefalopatía espongiforme de ovejas y cabras (scrapie).- Encefalopatía espongiforme bovina (BSE).-Encefalopatía transmisible del visón (TME).-Enfermedad del desgaste crónico (CWD).-Encefalopatía espongiforme felina (FSE).-¿Cómo se transmiten los priones?-Modelos propuestos para la propagación de los priones.-¿En qué consiste la barrera interespecífica de los priones?-Epidemiología y transmisión de algunas ETT´s.-¿Cómo se diagnostican las enfermedades producidas por priones?-¿Cuál es el riesgo actual de infección en el hombre?