Factores Epidemiológicos de Interés Pronóstico en Tumores Mamarios *
Hospital Centro Policlínico Veterinario Málaga
* Ponencia presentada en el Curso de Perfeccionamiento Profesional Oncología Mamaria en la Perra.
RESUMEN
El presente trabajo se basa en el análisis de los resultados obtenidos del estudio de los casos clínicos de tumores de mama caninos diagnosticados y tratados en el Centro Policlínico Veterinario Málaga en un periodo de 7 años, así como en una amplia revisión bibliográfica de los factores epidemiológicos que influyen en el pronóstico.
De 9.000 historiales clínicos hemos separado 173 con tumores de mama, pero de estos sólo hemos considerado 107 tumores mamarios que se han tratado quirúrgicamente, se han diagnosticado por histopatología y se ha realizado un seguimiento post-quirúrgico. Se hace un repaso de la incidencia, frecuencia de malignidad, factores hormonales, edad, raza, peso corporal, localización, multiplicidad, tamaño, duración del proceso, velocidad de crecimiento, fijación a la piel o a tejidos más profundos, ulceración, tipo histológico, forma de crecimiento, grado histológico, embolización, categorización clínica y técnica quirúrgica y se discute qué importancia tiene cada uno de ellos en el pronóstico.
INTRODUCCION
El estudio retrospectivo de la casuística de los tumores de mama diagnósticados y tratados en el Centro Policlínico Veterinario Málaga durante el periodo de tiempo comprendido entre 1989 y 1996(27) nos ha servido para realizar una revisión que siente los pilares desde el conocimiento actual de los aspectos epidemiológicos y pronósticos, tanto clínicos como histopatológicos, en la oncología de la glándula mamaria.
Ello nos permite abordar correctamente el tratamiento de la patología tumoral mamaria en la perra como veterinarios clínicos, es decir con criterios prácticos.
Entre los parámetros que nos son de utilidad para establecer el pronóstico tenemos, además de la detección de las metástasis; el intervalo libre de enfermedad o periodo de recidiva (la aparición de un nuevo tumor del mismo tipo histológico que el extirpado y en la misma ubicación); y el tiempo de supervivencia postquirúrgico, establecido en la perra a dos años en comparación a los 10 años de la mujer.
INCIDENCIA
El tumor de mama es la neoplasia más frecuente en la perra.
La incidencia oscila entre el 10% y el 62'02%.(2,5,14,19,21,22,23,37,40,46,74,78,83)
No hay diferencias significativas en la incidencia según la localización geográfica(55).
Dentro de los tumores de los órganos reproductores ocupa un destacado papel con el 82%.(14)
FRECUENCIA DE MALIGNIDAD
La cifra de malignidad
oscila entre 31'3% y el 91'42%.(6,10,11,18,20,25,26,27,28,35,36,39,43,44,55,64,68,77,78,84)
FACTORES HORMONALES
Las perras normales o enteras tienen un riesgo de 3-7 veces mayor de desarrollar neoplasia mamaria que las castradas.(32,57,64) Las perras castradas antes del 1er celo tienen un de riesgo; y en las castradas después del 4º celo o después de los 2'5 años de edad el riesgo es similar a la de las no castradas.(70) No existe ninguna duda sobre el papel protector de la castración precoz, ya que mientras más jóvenes se castren menos riesgo tienen de padecer tumores de mama(16,41,42,45,64,70); pero no existe certeza sobre el beneficio potencial de la castración una vez que se ha desarrollado el tumor: la ovariectomía u ovarihisterectomía efectuada en el momento de la extirpación del tumor es de dudoso valor (12,15,25,26,35,36,44,46,70,76,77).
Smith y Jones(73), dicen que hay testimonios clínicos de que el tumor maligno mixto está relacionado con el hiperestrogenismo. Anderson y Jarret(3), abundan en la idea al afirmar que se ha demostrado una asociación entre tumores de tipo mixto y presencia de quistes ováricos e hiperplasia endometrial, aunque no se ha establecido estadísticamente.
El tumor mamario está influenciado por hormonas sexuales femeninas(82). Bradlov, Haslam y Kute, citados por Zaninovic y col.(84), demuestran que los estrógenos y progestágenos tienen efecto proliferactivo en las neoplasias de las glándulas mamarias. Zaninovic y col.(84) mantienen que el uso de hormonas exógenas, dietilbiestrol y acetato de medroxiprogesterona aumentan significativamente el riesgo de tumores mamarios.
Seculi y col.(71) dicen que los tumores mamarios tienen cierta relación con alguna alteración ovárica inicial, ante la detención parcial que se obtiene por ovariectomía o por la administración de testosterona, por lo que se aconseja realizar la ovariohisterectomía simultaneamente con la extirpación del tumor.
Flores(28), hace un estudio sobre receptores hormonales esteroideos en tumores mamarios de perras y encuentra ambos receptores, estrogénicos más progesterónico, en el 50% y uno sólo en menor proporción; y aunque indica que no existe relación entre el tipo histológico del tumor y la presencia del receptor, deja la puerta abierta al tratamiento de hormonoterapia.
Johnston(37) comenta que aunque se afirma en la literatura que la ovariectomía en el momento de la escisión del tumor no se asocia a un aumento del tiempo de supervivencia, no se ha realizado el estudio adecuado para demostrar la supervivencia después de la ovariectomía en las perras ricas en receptores de estradiol y progesterona.
Según Raynaud y col.(66) la ovariectomía o la instauración de tratamiento antiestrogéico en el momento de la escisión del tumor, puede ser beneficioso en el 44% de las perras con adenocarcinomas ricos en receptores.
Osipov y col.(58) demostraron un tiempo de supervivencia medio mayor en el grupo de perras tratado con mastectomía y ovariohisterectomía simultanea.
Mialot(46) asegura que el 50% de los tumores mamarios son hormonodependientes pues poseen receptores de estrógenos (ER) y receptores de progestágenos (PR), las perras con ER y PR tienen una supervivencia superior. Este criterio es de interés pronóstico y permitirá aplicar tratamiento hormonal para frenar el desarrollo del tumor mamario y su metástasis. Confirma lo ya indicado por Flores(28), de que no existe correlación entre el tipo histológico del tumor y su eventual hormonodependencia; lamentablemente el determinar ER y PR y su aplicación está en fase experimental y fuera del alcance del clínico práctico pues la técnica requiere la utilización de nitrógeno líquido.
Prats(63), aconseja la castración simultánea en perras con tumores mamarios sospechosos de malignidad para evitar una posible influencia hormono-dependiente en la reaparición o difusión del tumor, comprobada en casi un 75% de tumores mamarios en perras.
Así pues, hasta hace 10 años se afirmaba que factores tales como ciclos estrales anormales e historias de pseudogestación no parecían jugar un papel importante en los tumores mamarios(15,24,70,80) pero ahora la influencia de factores hormonales en el desarrollo de las neoplasias mamarias está admitida; así ciertos factores del ciclo estral, quistes foliculares, hiperplasia endometrial quística y piometra influyen en su aparición(56).
En un estudio reciente la mayoría de las perras con tumores tenían problemas reproductivos(39) y otros encuentran que el 73% de perras con pseudogestación presentaron tumores malignos(24); de igual manera en nuestro estudio(27) el 75% de las perras presentaron algún problema del área reproductora antes, después o concomitantemente al diagnóstico del tumor.
Mientras no se esclarezca de forma más contundente la conveniencia o no de castrar, nosotros recomendamos, siempre que sea posible, la ovarihisterectomía simultánea a la mastectomía, pues entendemos que con ello salimos al paso de otras patologías reproductivas asociadas y podemos alargar el tiempo de supervivencia.
EDAD
Son raros con menos de 2 años(23,55,57) y aumentan a partir de los 5 años(78) o de los 6 años(23,55,57), con picos máximos a los 6-10 años (27,78), 10-11 años(23,55,57) y a los 11-15 años(27).
Para la mayoría de los autores la edad media se sitúa entre los 8 y los 11 años: 8 años(46,55,64), 8 a 12 años(28), 9 años(17,78), 9 a 10 años(13), 10 años(44,84), 10,5A (70), 10 a 11 años(16,29,38,45).
El rango de edad se sitúa, según los autores. de 2 a 15 años(27), de 7 a 13 años(39) o de 3 a 8 años(84).
RAZA
Los datos referentes a la raza son más bien contradictorios. Un grupo de autores asegura una predisposición racial y dan como carácter de riesgo a ciertas razas puras en comparación a las perras mestizas(11,20,23,28,30,31,37,39,45,46,54,67,68,76,84).
Otros autores, entre los que nos identificamos, encuentran una frecuencia más alta para las perras mestizas en comparación a perras de razas puras(13,27,52,71,78).
Otros situan a las mestizas en un lugar intermedio de riesgo(73,77).
Dentro de las razas puras hay razas a las que se ha diagnosticado más tumores mamarios y a otras menos. Así, y siempre por orden decreciente los distintos estudios ordenan:
Según algunos autores, el pointer es la raza de mayor incidencia(45). El teckel es una raza de riesgo(11,20,25,26,68) junto con el caniche(27,45,46,54,64,65,78). Razas de poco riesgo son el chihuahua y el boxer(16,34). Estas afirmaciones discrepan y coinciden con otros autores que consideran al teckel como raza de riesgo pero no están de acuerdo en que el boxer no lo sea(84).
Como se puede apreciar hay razas que se repiten y ocupan primeros lugares en las diferentes estadísticas y cada uno puede sacar sus propias conclusiones. Nuestra opinión es que no existe predisposición racial, ni diferencias entre perras de razas puras y perras mestizas o cruces, y que los resultados dispares de las estadísticas se justifican por las preferencias de los propietarios al respecto, condicionadas por factores tan difíciles de catalogar como diferencias geográficas, modas y status socio-económico.
PESO CORPORAL
La incidencia por peso en tumores de mama es más importante en los grupos de 6 a 10 kg, seguidos del grupo de 1 a 5 kg y del de 11 a 15 kg, tanto en los tumores benignos como en los malignos(27).
Zaninovic y col.(84), no coinciden con nosotros ya que afirman que a mayor peso corporal más tumores, incrementándose además la frecuencia de los malignos, es decir perras dentro del grupo de peso más alto tienen proporcionalmente más tumores malignos.
LOCALIZACION
La localización puede ser en cualquiera de las 10 glándulas mamarias y en cualquier combinación. No obstante la localización más frecuente es en las dos mamas posteriores(7,9,14,17,24,25,26,27,28,37,39,51,55,57,71,76,77,80).
Nosotros encontramos el 60'4% en 4M+5M en comparación al 39'6% en 1M+2M+3M(27) ,valores parecidos a los señalados por Sánchez(77), del 63'9% y 36'1% respectivamente.
De cualquier manera, la localización (anterior o posterior, derecha o izquierda) no es significativa en el pronóstico(24,27,42) ya que no hay diferencias en este parámetro que distinga los tumores malignos de los benignos.
MULTIPLICIDAD
La multiplicidad (tumores de mama múltiples del mismo o de diferente tipo histológico) es del 20 al 66%(16,55) pues además de las perras con lesiones tumorales únicas, se encuentran otras con múltiples nódulos en la mayoría de las glándulas(16,25,26,27,28,29,39,42,44,45,55,70,77), oscilando la multiplicidad desde 1'26 a 2'73; nuestro índice de 1'7 se encuentra dentro del rango.
No hay diferencias entre multiplicidad e intervalo libre de enfermedad, por lo que nada indica que el número de tumores tenga relación con el pronóstico(41).
TAMAÑO
En nuestro estudio(27) encontramos tumores del tamaño del grano de arroz a un melón. Más del 50% son de menos de 5 cm.(48,77).
Cuando los tumores se clasifican por tamaños se aprecian diferencias significativas en el tiempo de supervivencia post-quirúrgicas(5,7,8,42,52,75,77) y en el % de recidiva(77), luego el tamaño si es factor pronóstico.
OTRAS CARACTERISTICAS CLINICAS
El tiempo desde el diagnóstico del tumor hasta su tratamiento quirúrgico oscila entre 1 mes y más de 1 año, siendo el porcentaje más alto el rango de 1 a 6 meses(27). la duración del proceso tumoral no tiene relación directa con el pronóstico(59,78), aunque las perras con una historia más corta de signos prequirúrgicos de enfermedad parecen tener supervivencia menor(29,84).
La velocidad de crecimiento, la fijación a la piel o a tejidos más profundos y la ulceración, se consideran sugestivas de peor pronóstico pero no ha sido confirmado su valor en todas las series(59).
TIPO HISTOLOGICO
El sistema de clasificación histológica internacional de la OMS, para el cancer mamario de la mujer,propuesto por Hampe y Misisdorp(33) y desarrollado por Black(4), fué adoptado para los tumores mamarios de la perra por Kurzman y col.(41) Este sistema, descrito detalladamente por Gilbertson y col.(31), es el generalmente aceptado (16,27,37,43,46,76,77,78) para poder hacer estudios comparativos con el mismo criterio, es decir, hablar en el mismo idioma.
Comprende 6 grandes categorías: carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas (tumores malignos); tumores benignos, tumores no clasificados, y displasias, que a efectos prácticos quedan en 3: tumores malignos, tumores benignos y displasias. Los tumores malignos pueden ser epiteliales (carcinomas), mesenquimatosos (sarcomas) o mixtos (carcinosarcomas); dentro de los epiteliales se diferencian 6 subtipos, que a su vez pueden subdividirse en simples o complejos en base a la presencia o ausencia de estroma mixomatoso acompañando al componente mioepitelial, y de acuerdo a su estrutura son glandulares (adenocarcinomas) o no glandulares (carcinoma sólido, fusiforme, anaplásico, escamoso, mucinoso); de los mesenquimatosos se diferencian 4 subtipos. Los tumores benignos lo forman 4 grupos y en las displasias se distinguen en 7. Para más detalles histológicos sobre esta clasificación consultar a Sánchez(77).
Dentro de los tumores malignos los más frecuentes son los carcinomas, con los adenocarcinomas a la cabeza, seguidos del carcinoma sólido y de los tumores mixtos malignos y por último del sarcoma.
El % de tumores malignos con respecto a los benignos varía según los autores (9,24,27,39,43,44,46,77,78,84) pero es siempre superior al 49%, llegando para algunos al 91'4%(39). En nuestra serie los malignos suponen el 81'3% con respecto a tan sólo 18'7% de benignos(27).
Dentro de los tumores benignos, en nuestra serie los adenomas son los más frecuentes (64'75%), seguidos del fibroadenoma -tumor mixto benigno- (29'4%) y del papiloma (6%)(27).
Sin embargo en otras series el tumor benigno más frecuente fue el tumor de tejidos blandos, seguido de adenoma en segunda posición y a más diferencia el tumor mixto benigno.
La clasificación histológica es un parámetro altamente significativo en el pronóstico(8,41,49) en general, aunque esta afirmación no es válida para los carcinomas bien delimitados de crecimiento expansivo y así una histología maligna no obliga necesariamente a un pronóstico desesperanzador(18).
De manera general los carcinomas complejos (adenocarcinomas) son potencialmente menos malignos que los simples(8,33,50,53). Así pues, el comportamiento biológico de los carcinomas sólidos es mucho más agresivo y tienen peor pronóstico que los carcinomas de patrón papilar y tubular pues recidivan el 45% de los carcinomas sólidos y sólo el 36% de media de los adenocarcinomas(77).
Según Bonher(7) los de peor pronóstico son los sarcomas, seguidos de los carcinomas sólidos y de los adenocarcinomas ya que el porcentaje de supervivencia respectivo es del 13'2, 31'3 y 52-65%. Para Karayannopoulou y col.(39) los adenocarcinomas tienen un peor pronóstico con respecto al tumor mixto maligno ya que a los dos años murieron el 59% de las perras con adenocarcinomas en comparación a sólo el 39% de perras con carcinosarcomas.
Así pues, el tipo histológico es un parámetro de importante valor a tener en cuenta en el pronóstico.
FORMA DE CRECIMIENTO
El tipo de crecimiento, analizado en el límite de la masa con los tejidos vecinos no afectados, puede ser expansivo o infiltrante, y es un factor histopronóstico clave(9,10,12,37,53,77).
Los carcinomas de crecimiento infiltrante tienen mal pronóstico. Del 50%(12,77) al 65%(9) de ellos recidivan y el 80% de perras mueren antes de los dos años(53). Por el contrario en los carcinomas bien delimitados con crecimiento expansivo, la cirugía primaria suele ser curativa y el índice de recidiva es tan sólo del 20%(9,52) al 27%(77). El porcentaje de supervivencia está claramente a favor de los de crecimiento expansivo(24,43,77).
Así pues es imprescindible remitir el material para análisis anatomopatológico ya que el tipo histológico, el modo de crecimiento y el grado histológico son tres factores de importancia pronóstica y ello no es posible averiguarlo por macroscopia(9).
GRADO HISTOLOGICO
La gran proporción de cancer mamario en la perra dentro del grupo de los carcinomas infiltrantes ha condicionado la utilización de una clasificación por grado histológico. El más utilizado es el propuesto por Scraff, Bloom y Richardson(6), aceptado por la OMS, y es una adaptación de la de los carcinomas mamarios de la mujer(33). Esta gradación histológica se realiza sobre los carcinomas o tumores malignos epiteliales y contempla 3 grados (I, II y III) cuya determinación está en función de 3 criterios:
Esta clasificación de grado histológico no se aplica para carcinomas in situ ni para formas particulares, como carcinoma fusiforme, epidermoide anaplásico u otros.
El grado histológico es un indicador pronóstico muy valioso como factor histopronóstico(31,37,43,47,48,52,77). Este grado histológico diferencia entre adenocarcinomas de grado I y de grado II y III, pero no distingue entre grados II y III en cuanto a la recidiva(52,78), y en cuanto a la supervivencia las diferencias si son significativas entre grados I y II y grados II y III(43).
EMBOLIZACION
La afectación de los ganglios linfáticos regionales (inguinal superficial o axilar) se observa relativamente poco en el conjunto de perras con tumores mamarios y puede indicar metástasis tumoral o simplemente linfadenitis o hiperplasia linfoide consecuente al proceso tumoral; así mismo la ausencia de engrosamiento ganglionar palpable no indica necesariamente la ausencia de metástasis. Sin embargo el edema unilateral del miembro torácico debido a metástasis del ganglio linfático axilar, aunque menos habitual conlleva un pronóstico sombrío(59).
Para la mayoría de los autores la presencia de metástasis o de émbolos vasculares influye desfavorablemente en el pronóstico, pues la supervivencia a los dos años de los tumores con metástasis o con émbolos vasculares es más corta(7,31,43,48,61); y a los dos años recidivan el 72% de cancer infiltrante sin embolización ni metástasis y el 95% de los que sí tienen embolización o metástasis(31). No obstante aunque los tumores de crecimiento infiltrante tienden a embolizar con mayor frecuencia, 53%, la invasión linfática no tiene valor predictivo seguro(77) pues Misdorp y Hart(53) no encontraron ningún valor pronóstico en la presencia de invasión vascular o ganglionar. Sin embargo se acepta que si hay émbolos la muerte se produce antes, independientemente del tipo de crecimiento y del grado histológico; igualmente la presencia de adenopatías en el momento de la detección clínica del tumor mamario guarda relación con el pronóstico, pues la afectación ganglionar palpable se asocia al 63'1% de los tumores malignos(77).
CATEGORIZACION CLINICA
El tamaño del tumor primario (T), la afectación de los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia o no metástasis (M) son los 3 parámetros que constituyen la base del sistema de categorización clínica denominado TNM (tumor-nódulo-metástasis) propuesto por la OMS(60) y aceptado por la mayoría de los autores.
Hay 5 categorías de T que indica el tamaño y la adherencia a la piel y a los planos profundos, 3 categorías de N y 2 categorías de M; de la combinación de los 3 parámetros en sus diferentes categorías se obtiene 4 estadíos clínicos.
Esta clasificación, válida tanto para la mujer como para la perra, se emplea en unión de la gradación histológica para poder identificar los tumores malignos que requieren terapia postquirúrgica.
Así, puede ser deseable habituarnos a utilizar esta clasificación a fin de obtener una aproximación lo más real posible al pronóstico post-operatorio que va a condicionar nuestra actitud frente al paciente y así poder suministrar la máxima información al propietario, lo que lo hará más receptivo a aceptar nuestros consejos.
CIRUGIA
En el estado actual de nuestros conocimientos, la cirugía es la mejor alternativa y puede ser curativa si la extirpación es precoz y total(46). En nuestro estudio(27) las técnicas quirúrgicas empleadas han sido lumpectomía, mastectomía simple, mastectomía en bloque, hemimastectomía o combinación de varias de ellas, dependiendo de la extensión del tumor, de la valoración prequirúrgica y de las preferencias del propietario.
En general, y basado en el conocimiento anatómico del riego sanguíneo y drenaje linfático de las glándulas mamarias, se determina el estadío clínico, realizandose nodulectomía, mastectomía simple o en bloque si el tumor es local, y mastectomía en bloque o de cadena completa si es regional(44,75). Dependiendo de la mama afectada se suele aceptar el criterio de extirpación siguiente(12,13,46):
Aunque la mayoría de autores coinciden en señalar que no hay pruebas que demuestren qué técnica quirúrgica es mejor para la supervivencia tras la extirpación de tumor(37,44), hay otros que sí consideran la ventaja de la escisión glandular múltiple ante la nodulectomía o mastectomía simple(46,76). Nosotros somos de la opinión que dado que en la perra no existen los condicionamientos estético y psicológico, y dado que con una esmerada técnica quirúrgica que controle la hemorragia y con una cuidadosa sutura que evite espacios muertos las posibles complicaciones postoperatorias como seroma y dehiscencia son mínimas(76), debemos optar, si es factible, por una mastectomía amplia y así minimizar el riesgo de recidivas.
Por supuesto que antes de entrar a quirófano se deberá realizar una completa valoración preanestésica ya que no olvidemos que por lo general estamos tratando con perras en edad geriátrica; independientemente del estudio laboratorial, hemograma, perfíl bioquímico y uroanálisis, se ha de investigar la posibilidad de metástasis a distancia, sobre todo en pulmón, con la realización de estudio radiográfico de torax en al menos dos proyecciones en ángulo de 90º(1).
CONCLUSIONES
Los factores epidemiológicos de interés en la patología de los tumores mamarios de la perra, tanto clínicos como histológicos, tienen distinto grado de significación pronóstica.
La edad, la localización del tumor, la duración, la fijación a tejidos y la multiplicidad no tienen repercusión en el pronóstico. La raza, la velocidad de crecimiento, la ulceración y el tipo de cirugía necesitan estudios comparativos más minuciosos. Los factores hormonales, el tamaño del tumor, el peso corporal, el tipo y grado histológico, la forma de crecimiento, la embolización y la metástasis y el estudio clínico sí son importantes como índices en el pronóstico definitivo.
Como clínicos nuestra labor al respecto del tema que nos ocupa se inicia con una correcta anamnesis, exploración y valoración preoperatoria, seguida de una buena técnica quirúrgica para así poder llegar al diagnóstico definitivo y hacer el seguimiento post-operatorio que incluya atención médica a la perra y apoyo psicológico al propietario y, a la vista de ello, discutir y decidir otros tratamientos paliativos.
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